ИНН

7709621843

ОГРН

1057747603902

-16 тыс.

Прибыль, руб

Митохондриально-специфический мутационный признак старения: повышенная частота замен A > G в тяжелой цепи

. 2022 14 октября; 50 (18): 10264-10277.

doi: 10.1093/nar/gkac779.

Алина Г Михайлова ^{1 2} , Алина А Михайлова ¹ , Кристина Ушакова ¹ , Евгений О Третьяков ^{1 3} , Дмитрий Ильющенко ¹ , Виктор Шаманский ¹

Принадлежности

• ¹ Центр митохондриальной функциональной геномики, Балтийский федеральный университет им. И. Канта, Калининград, Российская Федерация.
• ² Институт общей генетики им. Вавилова РАН, Москва, Россия.
• ³ Отделение молекулярной неврологии, Центр исследований мозга, Венский медицинский университет, Вена, Австрия.
• ⁴ INSERM U981, Онкологический кампус Гюстава Русси, Парижский университет Сакле, Вильжюиф, Франция.
• ⁵ Институт физики, математики и информационных технологий Балтийского федерального университета им. И. Канта, Калининград, Российская Федерация.
• ⁶ Кафедра генетической медицины и развития, Медицинская школа Женевского университета, Женева, Швейцария.
• ⁷ Швейцарский институт биоинформатики, Лозанна, Швейцария.
• ⁸ Московский физико-технический институт, Москва, Российская Федерация.
• ⁹ Кафедра неврологии, Высшая школа медицины Университета Дзюнтендо, Токио, Япония.
• ¹⁰ Манчестерский институт биотехнологии, Манчестерский университет, Манчестер, Соединенное Королевство.
• ¹¹ Факультет биологии, Северо-восточный университет, Бостон, Массачусетс, США.
• ¹² Школа биологических наук, Факультет биологии, медицины и здравоохранения, Манчестерский университет, Манчестер, Соединенное Королевство.
• ¹³ Кафедра эпилептологии и Институт экспериментальной эпилептологии и когнитивных исследований Боннского университета, Бонн, Германия.
• ¹⁴ Белозерского Института физико-химической биологии Московского государственного университета, Москва, Российская Федерация.
• ¹⁵ Центр молекулярной и клеточной биологии Сколковского института науки и технологий (Сколтех), Сколково, Российская Федерация.
• ¹⁶ Клиника Фомина, Москва, Российская Федерация.
• ¹⁷ ООО «Медикал Геномикс», Москва, Российская Федерация.
• ¹⁸ Школа естественных наук Федеральной политехнической школы Лозанны, Лозанна, Швейцария.
• ¹⁹ Центр интегративной геномики Лозаннского университета, Лозанна, Швейцария.
• ²⁰ Институт молекулярной и клеточной биологии СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация.

• PMID: 36130228
• PMCID: PMC9561281
• DOI: 10.1093/нар/gkac779

Бесплатная статья ЧВК

Алина Г Михайлова и др. Нуклеиновые Кислоты Res. 2022 .

Бесплатная статья ЧВК

. 2022 14 октября; 50 (18): 10264-10277.

doi: 10.1093/nar/gkac779.

Авторы

Алина Г Михайлова ^{1 2} , Алина А Михайлова ¹ , Кристина Ушакова ¹ , Третьяков Евгений О ^{1 3} , Дмитрий Ильющенко ¹ , Виктор Шаманский ¹ , Валерия Лобанова ¹ , Иван Козенков ¹ , Богдан Ефименко ¹ , Юрченко Андрей А ⁴ , Елена Козенкова ⁵ , Евгений М Здобнов ^{6 7} , Всеволод Макеев ^{2 8} , Валериан Юров ⁵ , Масаси Танака ⁹ , Ирина Гостимская ¹⁰ , Зои Флейшманн ¹¹ , София Аннис ¹¹ , Мелисса Франко ¹¹ , Кевин Васко ¹¹ , Степан Денисов ^{1 12} , Вольфрам С. Кунц ¹³ , Дмитрий Кнорре ¹⁴ , Илья Мазунин ^{15 16 17} , Сергей Николаев ⁴ , Жак Фелле ^{7 18} , Александр Реймонд ¹⁹ , Константин Храпко ¹¹ , Константин Гунбин ^{1 20} , Константин Попадин ^{1 7 18}

Принадлежности

• ¹ Центр митохондриальной функциональной геномики, Балтийский федеральный университет им. И. Канта, Калининград, Российская Федерация.
• ² Институт общей генетики им. Вавилова РАН, Москва, Россия.
• ³ Отделение молекулярной неврологии, Центр исследований мозга, Венский медицинский университет, Вена, Австрия.
• ⁴ INSERM U981, Онкологический кампус Гюстава Русси, Парижский университет Сакле, Вильжюиф, Франция.
• ⁵ Институт физики, математики и информационных технологий Балтийского федерального университета им. И. Канта, Калининград, Российская Федерация.
• ⁶ Кафедра генетической медицины и развития, Медицинская школа Женевского университета, Женева, Швейцария.
• ⁷ Швейцарский институт биоинформатики, Лозанна, Швейцария.
• ⁸ Московский физико-технический институт, Москва, Российская Федерация.
• ⁹ Кафедра неврологии, Высшая школа медицины Университета Дзюнтендо, Токио, Япония.
• ¹⁰ Манчестерский институт биотехнологии, Манчестерский университет, Манчестер, Соединенное Королевство.
• ¹¹ Факультет биологии, Северо-восточный университет, Бостон, Массачусетс, США.
• ¹² Школа биологических наук, Факультет биологии, медицины и здравоохранения, Манчестерский университет, Манчестер, Соединенное Королевство.
• ¹³ Кафедра эпилептологии и Институт экспериментальной эпилептологии и когнитивных исследований Боннского университета, Бонн, Германия.
• ¹⁴ Белозерского Института физико-химической биологии Московского государственного университета, Москва, Российская Федерация.
• ¹⁵ Центр молекулярной и клеточной биологии Сколковского института науки и технологий (Сколтех), Сколково, Российская Федерация.
• ¹⁶ Клиника Фомина, Москва, Российская Федерация.
• ¹⁷ ООО «Медикал Геномикс», Москва, Российская Федерация.
• ¹⁸ Школа естественных наук Федеральной политехнической школы Лозанны, Лозанна, Швейцария.
• ¹⁹ Центр интегративной геномики Лозаннского университета, Лозанна, Швейцария.
• ²⁰ Институт молекулярной и клеточной биологии СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация.

• PMID: 36130228
• PMCID: PMC9561281
• DOI: 10.1093/нар/gkac779

Абстрактный

Мутационный спектр митохондриальной ДНК (мтДНК) не похож ни на один из известных мутационных признаков ядерного генома, и различия в мутационных спектрах мтДНК между разными организмами до сих пор непонятны. Поскольку митохондрии ответственны за аэробное дыхание, ожидается, что мутационный спектр мтДНК зависит от окислительного повреждения. Предполагая, что окислительное повреждение увеличивается с возрастом, мы анализируем мутагенез мтДНК разных видов в зависимости от продолжительности их поколений. Анализируя (i) десятки тысяч соматических мутаций мтДНК в образцах разного возраста, (ii) 70053 полиморфных синонимичных замены мтДНК, реконструированных у 424 видов млекопитающих с разной продолжительностью поколения, и (iii) содержание синонимичных нуклеотидов в 650 полных митохондриальных геномах видов млекопитающих, мы наблюдали, что частота АГ > Замены GH (H: обозначение тяжелой цепи) в два раза больше у видов с высокой длиной генерации по сравнению с низкой, что делает их мтДНК более бедной AH и богатой GH. Учитывая, что AH > Замены GH также чувствительны к времени, затраченному на одноцепочечную реакцию (TSSS) во время асинхронной репликации мтДНК. Мы показали, что AH > Скорость замещения GH является функцией как длины поколения, специфичной для вида, так и специфического для положения TSSS. Мы предлагаем, чтобы AH > GH является митохондриально-специфическим признаком окислительного повреждения, связанного как со старением, так и с СТСС.

© The Author(s) 2022. Опубликовано Oxford University Press от имени Nucleic Acids Research.

Цифры

Рисунок 1.

А _Н > Г _Н…

Рисунок 1.

A _H > G _H Мутационный градиент мтДНК возрастает с увеличением образца…

A _H > G _H Мутационный градиент мтДНК увеличивается с возрастом образца. ( A ) Асинхронная репликация мтДНК связана с длительным временем нахождения одноцепочечной (TSSS) родительской тяжелой цепи. TSSS, в свою очередь, связан с высокой частотой двух наиболее распространенных переходов мтДНК: C _H > T _H и A _H > G _H (дочерняя тяжелая цепь: пунктирная черная линия; родительская тяжелая цепь: жирный шрифт). утолщенная черная линия, отражающая TSSS; дочерняя светлая нить: пунктирная серая линия; родительская светлая нить: сплошная серая линия; ОН: точка начала репликации дочерней тяжелой цепи, OL: точка начала репликации дочерней легкой цепи). ( B ) Градиенты мутаций C _H > T _H и A _H > G _H вдоль большой дуги мтДНК более выражены у людей по сравнению со старыми мышами и у старых мышей по сравнению с молодыми мышами. И точки пересечения, и наклоны увеличиваются с возрастом выборки. ( C ) A _H > G _H Коэффициент замещения увеличивается быстрее в состаренных образцах. Верхняя панель: гистограммы визуализируют наклоны линейных регрессий между частотой мутаций и TSSS. Средняя панель: А 9Уклоны 0349 H > G _H увеличиваются быстрее с возрастом по сравнению с наклонами C _H > T _H . Блочные диаграммы основаны на соотношении наклонов, полученных из 1000 бутстрепных выборок. Нижняя панель: частота A _H > G _H в общем мутационном спектре увеличивается с возрастом (значения P из всех трех парных сравнений меньше 1,583e−08, критерий Манна-Уитни U ). . «***» обозначает значений P  < 0,001.

Рисунок 2.

Вариация нейтральной мтДНК мутационная…

Рисунок 2.

Изменчивость мутационного спектра нейтральной мтДНК млекопитающих обусловлена ​​поколением…

Варьирование спектра мутаций нейтральной мтДНК млекопитающих обусловлено длиной поколения. ( A ) Средний мутационный спектр мтДНК видов млекопитающих ( N  = 611). Мутационный спектр представляет собой вероятность того, что каждый нуклеотид мутирует друг с другом на основе наблюдаемых и нормированных частот двенадцати типов нуклеотидных замен в четырехкратно вырожденных синонимичных сайтах всех доступных внутривидовых полиморфизмов генов, кодирующих белок мтДНК. ( B ) Спектры мутаций варьируются в зависимости от длины поколения для конкретного вида ( N  = 424). A _H > G _H — тип замен, частота которых сильнее коррелирует с длиной поколения. Он показывает примерно двукратную разницу между млекопитающими с очень короткой и очень длинной генерацией. ( C ) Анализ главных компонентов (PCA) мутационных спектров мтДНК видов млекопитающих ( N  = 424). Левая панель: двойная диаграмма анализа главных компонентов (первый и второй компоненты объясняют 16% и 12% вариации соответственно). C _H > T _H имеет самую высокую нагрузку на первый главный компонент, в то время как A _H > G _H имеет самую высокую нагрузку на второй главный компонент. Обратите внимание, что мы нанесли на график отрицательный PC2, чтобы он положительно коррелировал с продолжительностью поколения. Правая панель: второй главный компонент коррелирует с продолжительностью поколения у млекопитающих. Длина поколения имеет цветовую кодировку от темно-зеленого (самая короткая длина поколения) до светло-зеленого (самая большая длина поколения).

Рисунок 3.

Долговременный эффект…

Рисунок 3.

Долгосрочный эффект мутационного смещения: содержание нейтральных нуклеотидов у млекопитающих…

Долгосрочный эффект мутационного смещения: содержание нейтральных нуклеотидов у видов млекопитающих. ( A ) Корреляция между ожидаемым (полученным при моделировании) и наблюдаемым содержанием нейтральных нуклеотидов у млекопитающих с очень короткой и очень большой продолжительностью поколения. Из-за избытка замен A _H > G _H у долгоживущих млекопитающих (отмечены красными кружками) они более бедны A _H и богаты G _H как для ожидаемых, так и для наблюдаемых значений. Расположение всех точек данных (красные и синие кружки) вблизи диагонали показывает, что мтДНК млекопитающих находится достаточно близко к нейтральному равновесию. Однако короткоживущие виды (отмеченные синими кружками) еще ближе к диагонали (горизонтальные пунктирные синие линии по направлению к диагонали короче красных пунктирных линий), что позволяет предположить, что они быстрее эволюционируют к нейтральному равновесию. ( B ) Частота встречаемости нуклеотидов в нейтральных сайтах всех 13 кодирующих белок генов в зависимости от длины поколения — доля A _H уменьшается, а доля G _H увеличивается ( N  = 650). ( C ) Структура мтДНК двух видов млекопитающих с экстремальной длиной поколения: медового опоссума и кита. Верхняя панель: частоты нуклеотидов A _H (красный) и G _H (серый) вдоль большой дуги мтДНК самого короткоживущего (медовый опоссум) и самого долгоживущего (кит) видов млекопитающих из нашей набор данных. Каждая полоса представляет частоту нуклеотидов в 20-нуклеотидном окне. У обоих млекопитающих A _H убывает, а G _H возрастает по большой дуге мтДНК: снизу слева (начало репликации легкой цепи) вверх справа (начало репликации тяжелой цепи). Однако, помимо градиента, мтДНК кита имеет интегральный, полногеномный дефицит А _Н и избыток G _Н — признак увеличенной длины поколения. Нижняя панель: тепловые карты визуализируют асимметрию использования кодонов 12 генов, кодирующих белок (все, кроме ND6). Кит более контрастен, чем медовый опоссум, с точки зрения асимметрии, обусловленной возрастным Т 9.0349 L > C _L (A _H > G _H ) замены. Тепловые карты обоих видов в равной степени контрастируют с точки зрения асимметрии, обусловленной заменами G _L > A _L (C _H > T _H ), которые имеют высокую и схожую (не связанную с возрастом) скорость замещения у обоих видов. разновидность.

Рисунок 4.

( A ) Изменения в…

Рисунок 4.

( A ) Изменение содержания нуклеотидов вдоль мтДНК коротко- и долгоживущих…

( A ) Изменения содержания нуклеотидов вдоль мтДНК короткоживущих и долгоживущих млекопитающих ( N  = 650). Все гены (кроме ND6), расположенные в большой дуге, ранжированы по времени нахождения в одноцепочечном состоянии: от COX1 до CYTB. Пары диаграмм для каждого гена представляют G _H A _H асимметрия для короткоживущих и долгоживущих млекопитающих, разделенная по медианной длине поколения. G _H A _H увеличивается как с геноспецифическим TSSS, так и с видоспецифичной длиной поколения. ( B ) Визуальное резюме основного вывода: уровень замещения A _H > G _H (отмечен красным градиентом) увеличивается как с геноспецифическим TSSS, так и с видоспецифичной длиной поколения. Размер эффекта G _L сравним с размером эффекта TSSS. С _H > T _H Коэффициент замещения (отмечен серым градиентом) чувствителен только к TSSS.

См. это изображение и информацию об авторских правах в PMC

Похожие статьи

• Тезисы презентаций на собрании Ассоциации ученых-клиницистов 143 ^rd Луисвилл, Кентукки, 11–14 мая 2022 г.

  [Нет авторов в списке] [Нет авторов в списке] Энн Клин Lab Sci. 2022 май; 52(3):511-525. Энн Клин Lab Sci. 2022. PMID: 35777803 Аннотация недоступна.

• Сверхчувствительное секвенирование выявляет связанное с возрастом увеличение соматических митохондриальных мутаций, несовместимых с окислительным повреждением.

  Кеннеди С.Р., Солк Дж.Дж., Шмитт М.В., Леб Л.А. Кеннеди С.Р. и др. Генетика PLoS. 2013;9(9):e1003794. doi: 10.1371/journal.pgen.1003794. Epub 2013 26 сентября. Генетика PLoS. 2013. PMID: 24086148 Бесплатная статья ЧВК.

• Связанный с репликацией мутационный градиент стимулирует накопление соматических мутаций и влияет на полиморфизм зародышевой линии и состав генома в митохондриальной ДНК.

  Санчес-Контрерас М., Свитвин М.Т., Корн Б.Ф., Цантилас К.А., Хипп М.Дж., Шмидт Э.К., Фредриксон Дж., Уитсон Дж.А., Кэмпбелл М.Д., Рабинович П.С., Марчинек Д.Дж., Кеннеди С.Р. Санчес-Контрерас М. и др. Нуклеиновые Кислоты Res. 2021 8 ноября; 49(19):11103-11118. doi: 10.1093/nar/gkab901. Нуклеиновые Кислоты Res. 2021. PMID: 34614167 Бесплатная статья ЧВК.

• Возрастное накопление митохондриальных мутаций de novo в ооцитах и ​​соматических тканях млекопитающих.

  Арбайтубер Б., Хестер Дж., Кремона М.А., Столер Н., Заиди А., Хиггинс Б., Энтони К., Кьяромонте Ф., Диас Ф.Дж., Макова К.Д. Арбайтубер Б. и соавт. PLoS биол. 2020 15 июля; 18 (7): e3000745. doi: 10.1371/journal.pbio.3000745. электронная коллекция 2020 июль. PLoS биол. 2020. PMID: 32667908 Бесплатная статья ЧВК.

• Репарация ДНК и мутагенез в митохондриях позвоночных: свидетельство наследования асимметричной цепи ДНК.

  Маткаримов Б.Т., Сапарбаев М.К. Маткаримов Б.Т. и соавт. Adv Exp Med Biol. 2020;1241:77-100. doi: 10.1007/978-3-030-41283-8_6. Adv Exp Med Biol. 2020. PMID: 32383117 Обзор.

Посмотреть все похожие статьи

Рекомендации

1. 1. Леманн Г. , Будовский А., Мурадян К.К., Фрайфельд В.Е. Анатомия митохондриального генома и видовая продолжительность жизни. Омоложение Рез. 2006 г.; 9: 223–226. — пабмед
2. 1. Белль Э.М.С., Пигано Г., Гарднер М., Эйр-Уокер А.. Исследование различий в предвзятости перехода среди митохондриальной ДНК различных животных. Ген. 2005 г.; 355:58–66. — пабмед
3. 1. Монтут К.Л., Рэнд Д.М. Спектр митохондриальных мутаций различается у разных видов. PLoS биол. 2008 г.; 6:e213. — ЧВК — пабмед
4. 1. Консорциум Yuan Y. PCAWG Консорциум PCAWG Ju Y.S., Kim Y., Li J., Wang Y., Yoon C.J., Yang Y., Martincorena I.et al. .. Комплексная молекулярная характеристика митохондриальных геномов при раке человека. Нац. Жене. 2020; 52:342–352. — ЧВК — пабмед
5. 1. Ю Ю.С., Александров Л.Б., Герстунг М., Мартинкорена И., Ник-Зайнал С., Рамакришна М., Дэвис Х.Р., Папаэммануил Э., Гундем Г., Шлин А. и др. .. Происхождение и функциональные последствия мутаций соматической митохондриальной ДНК при раке человека. Элиф. 2014; 3:e24284. — ЧВК — пабмед

Типы публикаций

термины MeSH

вещества

Грантовая поддержка

• R01 HD091439/HD/NICHD NIH HHS/США

Соли гексафторсурьмы(v) катионных Ti(iv) фторидных неметаллоценовых комплексов [TiF3(MeCN)3]+ и [TiF2L]2+ (L = 15-Краун-5 и 18-Краун-6).

Соли гексафторсурьмы(v) катионных Ti(iv) фторидных неметаллоценовых комплексов [TiF

Андреас Декен,‡ ^и Евгений Г. Ильина, ^б Х. Дональд Брук Дженкинс,§* ^c Григорий Б. Никифоров ^и и Джек Пассмор* ^и

Принадлежности автора

* Соответствующие авторы

^и Химический факультет Университета Нью-Брансуика, Фредериктон, Северная Каролина, Канада
Электронная почта: passmore@unb. ca
Факс: +1-(506) 453-48-21
Тел.: +1-(506) 453-48-21

^б Н.С. Курнакова РАН, 117907 Москва ГСП-1, Ленинский проспект 31, Россия

^с Кафедра химии, Уорикский университет, Ковентри
Факс: +44-2476-466747
Тел.: +44-2476-523265

Аннотация

Катионные титановые фториды, содержащие комплексы [ FAC -TIF ₃ (MECN) ₃ ] [SBF ₆ ] [SBF ₆ ] [SBF ₆ ] [SBF ₆ ] [SBF ₆ ] [SBF ₆ ] [SBF ₆ ] [SBF _{. 0742 2} (15-Crown-5)][SbF ₆ ] ₂ ( 2 ) и [ транс -TiF ₂ (18-Краун-6)][SbF ₆ ] ₂ 0 ( 3 ), были получены реакцией TiF ₄ , молекулярного лиганда, и SbF ₅ в MeCN. Комплексы 1–3 охарактеризованы методами рентгеноструктурного анализа, элементного анализа, ИК, ЯМР и масс-спектроскопии. Тетрафторид титана реагирует с SbF ₅ in SO ₂ with the formation of fac -[TiF ₃ (SO ₂ ) ₃ ] ⁺ , detected by ¹⁹ F ЯМР. Применение объемного подхода к термодинамике (VBT) впервые предлагает средства для изучения энергетики, окружающей эти материалы, и в термодинамическом разделе дается обсуждение этого нового подхода. Выясняется, что в основе термодинамической движущей силы образования [TiF ₃ L ₃ ][SbF ₆ ](ы) соли, усиливающие неблагоприятное [Δ H ° «=» + 237 (±20) кДж моль ⁻¹ ] перенос фторид-иона из кислоты Льюиса TiF ₄ (с) в SbF ₅ (л) с образованием гипотетического [9034TiF 3 9034TiF ] ⁺ [СбФ ₆ ] ⁻ (с) – более высокая энергия связи Ti–L (L = лиганд) в катионных комплексах [TiF ₃ L ₃ ] ⁺ as compared to that in the molecular adducts TiF ₄ L ₂ (s) and SbF ₅ L(s ), что приводит к увеличению энтальпий комплексообразования [TiF ₃ ] ⁺ (г) на 3L(г) по сравнению с энтальпиями комплексообразования TiF ₄ (г) на 2L(г) ) и SbF ₅ (г) на 1 л (г). Формирование trans -[TiF ₂ (15-Crown-5)] ²⁺ and trans -[TiF ₂ (18-Crown-6)] ²⁺ объясняется стабилизацией катиона [TiF ₂ ] ²⁺ пятью донорно-акцепторными контактами Ti–O и сопутствующей делокализации положительного заряда. Катионные комплексы титана( IV ) fac -[TiF ₃ (MeCN) _{3− п} л _п ] ⁺ ( н = 0–3) и CIS -[TIF ₃ (18 -Crown -6)] ⁺ , TRANS -[TIF ₂ (Crown)] ₂ (Crown)] ₂ (Crown)] ₂ (Crown)] ₂ (Crown _{2 (Crown 2 (Crown 2 ). (Краун = 15-Краун-5 и 18-Краун-6) получены в растворе MeCN по реакции fac -[TiF 3 (MeCN) 3 ] ⁺ и L = Et 2 O, THF, H 2 O или краун-эфиры. Комплексы fac -[TiF 3 (MeCN) 3 — N L N ] [SBF 6 ] L = ET 2 O, Thf Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf, Thf. медленно разлагаются с образованием молекулярных комплексов цис -TiF 4 L 2 , цис -TiF 4 (Краун), SbF 5 L, комплексы оксофторида и алкоксида титана.}